Während des Umrangierens eines Güterzugs passiert ein Unglück: Die Bremse löst sich und der Zug nimmt mit einer Menge explosiver Chemikalien die Fahrt auf. Er rast führerlos durch Pennylvania, USA und auf eine enge Kurve in Stanton zu, in der er zu entgleisen droht. Zwei furchtlose Bahnangestellte versuchen, das drohende Desaster zu verhindern…

Der Zugführer Frank Barnes (Denzel Washington) und sein neuer Kollege und Zugbegleiter Will Colson (Chris Pine) haben heute das erste Mal zusammen Dienst im Güterzug 1206, der von Stanton aus losfährt.  Anfangs verläuft noch alles nach Plan, wenn auch nicht unbedingt fehlerfrei. Sie unterhalten sich gemütlich und tauschen einige interessante Lebenserfahrungen aus, es sieht alles nach einem ruhigen und ganz normalen Arbeitstag aus. Gleichzeitig muss am anderen Ende von Pennsylvania der Güterzug 777 sein Gleis räumen, weil ein Zug mit einer Schulklasse auf dem Weg ist. Weil der entsprechende Mitarbeiter sein Frühstück deswegen unterbrechen musste, beginnt er nur missmutig mit seiner Arbeit. Wegen einer falsch eingestellten Weiche muss er aber noch einmal aussteigen. Doch anstatt den Zug anzuhalten, lässt er ihn im Schritttempo weiterrollen und steigt dabei aus. Noch bevor er die Weiche erreicht, passiert das Unglück: Der Gashebel löst sich und der Zug nimmt sofort Fahrt auf. Bevor der Bahnangestellte dies realisiert, ist der Zug schon zu schnell und rast nun führerlos auf eine der Hauptstrecken Pennsylvanias, USA los. Dummerweise hat der Güterzug einige Wagen hochexplosiver Chemikalien an Bord und entwickelt sich schnell zur rasenden Rakete.

Als die zuständige Rangiermeisterin Connie Hooper (Rosario Dawson) dies erfährt, setzt sie sofort alle möglichen Hebel in Bewegung. Der Zug mit der Schulklasse muss sofort auf ein Nebengleis gebracht werden, was auch in letzter Sekunde gelingt. Auch der Zug 1206 befindet sich auf Kollisionskurs und es gibt keine Ausweichmöglichkeit, die lang genug für 1206 wäre. In allerletzter Sekunde gelingt es dann doch noch, den Zug von der Hauptstrecke zu bringen. Doch nun existiert ein weiteres, riesiges Problem: Zug 777 rast auf Stanton zu. Dort muss er durch eine Kurve mitten in einem Treibstofflager – und das ist nur mit höchstens 15 Meilen pro Stunde machbar. Geistesgegenwärtig nehmen Frank und Will mit ihrer Lok rückwärts die Verfolgung auf, um sich hinten an den Zug anzuhängen und die rasende Rakete so zum Stillstand zu bringen. Nachdem alle anderen Versuche zum Scheitern verurteilt sind, scheinen die beiden die letzte Rettung zu sein. Ein Wettlauf mit der Zeit auf Leben und Tod beginnt… 

Wie wollen die beiden den Zug zum Anhalten bringen? Wird es ihnen schließlich gelingen, die Katastrophe zu verhindern? Oder wird das Desaster doch geschehen und dabei Tausende von Menschen in der Großstadt Stanton sterben?