Willkommen in den Vereinigten Staaten von Zombieland! Columbus macht sich quer durch das von Zombies besetzte Land auf, um an die Ostküste zu seinen Eltern zu gelangen. Dabei muss er mehrere Zombieschlachten mit seinen aufgegabelten Freunden überstehen. Doch plötzlich befindet sich Wichita in Lebensgefahr und der Weichling wird auf einmal zum Mann…

Columbus (Jesse Eisenberg) ist eigentlich der geborene Loser. Er hat noch niemals eine Freundin gehabt und sitzt die meiste Zeit vor dem Computer und zockt World of Warcraft, weshalb er auch nicht merkt, was sich in der Realität alles verändert hat. Doch eines Abends scheint das Glück ihm hold. Die Nachbarin aus Appartement 406 (Amber Heard) stürmt bei ihm in die Wohnung, auf der Flucht vor einem notgeilen Penner. Sie fühlt sich bei ihm sicher und schläft in seinem Arm ein. Doch mitten in der Nacht wacht Columbus auf, über ihm gebeugt eine blonde Zombiefrau, die ihn gerade beißen will. Nach einer langen Schlacht gelingt es ihm zu entkommen. Doch dann realisiert er, dass sich in Amerika so einiges verändert hat, man sollte es nicht mehr die Vereinigten Staaten von Amerika, sondern von Zombieland nennen. Um zu überleben, stellt er sich selbst einige Regeln auf, die auf keinen Fall gebrochen werden dürfen.

Darunter beispielsweise Regel Nummer 3 – Vorsicht auf dem Klo – oder Regel Nummer 31 – Überprüfe den Rücksitz. Diese sichern ihm das Überleben. Er macht sich nach seiner schockierenden Feststellung auf den Weg quer durch das, von Zombies besetzte, Land Richtung Ostküste, an der seine Eltern – hoffentlich noch nicht in Zombieform – wohnen. Auf dem Weg dorthin lernt er auf kuriose Weise  einige Leute kennen: Tallahassee (Woody Harrelson) – der total auf Twinkies steht -, Wichita (Emma Stone) und Little Rock (Abigail Breslin).  Auf der Reise lernt er Wichita näher kennen und verliebt sich heimlich in sie. Doch die größte Herausforderung liegt noch vor ihnen. Da sie anscheinend einige von wenigen verbliebenen menschlichen Wesen im Lande sind, müssen sie sich zusammenraufen, um den Zombies zu wiederstehen. Gemeinsam haben sie einige Schlachten vor sich und machen sich auf den Weg Richtung eines Vergnügungsparks, in dem sich die letzten Menschen sammeln sollen. Eine, mehr lustige, Jagd auf Leben und Tod beginnt…

Wird die kleine Gruppe den Vergnügungspark rechtzeitig erreichen? Oder werden sie die Zombies vorher erwischen? Welche lustigen Situationen werden sie zu meistern haben? Und was wird aus der heimlichen Liebe von Columbus und Wichita?